尼拉帕尼一个月多少钱（医药行业深度研究报告）

（报告出品方/作者：渤海证券，陈晨）

1.新型抗肿瘤药物大放异彩

1.1 癌症患者持续增加

全球人口老龄化加剧，癌症患者急剧增加。据世卫组织国际癌症研究机构(IARC) 发布的 2020 年全球最新癌症负担数据，2020 年全球新发癌症病例 1929 万例， 癌症死亡病例 996 万例，预计 2040 年的全球新发癌症病例数将达到近 3000 万，癌症负担将比 2020 年增加 50%。

新发癌种方面，2020 年全球乳腺癌新发病例(226 万)超过肺癌(220 万)成为全球 第一大癌，其次是结直肠癌(CRC，193 万)、前列腺癌(141 万)、CA(109 万)、 HC(91 万)、宫颈癌(60 万)，前十大癌种占据新发癌症的 63%；死亡癌种方面， 肺癌依旧为第一大致死癌症，为 180 万例，其次是 CRC(94 万)、HC(83 万)、 CA(77 万)、乳腺癌(68 万)，前十大癌症占据癌症死亡总数的 71%。

我国新发/死亡癌症病例远超其他国家，癌症发病率处于全球中等水平。2020 年我国新发癌症病例 457万例，约为全球的23.7%，癌症死亡病例约300 万例， 占癌症死亡总人数 30.2%，均远超全球其他国家，据米内网数据，近 10 多年我 国恶性肿瘤发病率每年保持约 3.9%的增幅，死亡率每年保持 2.5%的增幅，据 Frost & Sullivan 预测，预计 2030 年我国癌症新发病例数预计将达到 570 万例。 国际肿瘤研究中心对全球 20 个地区的肿瘤发病分析数据，我国肿瘤世标发病率 分别为男性 223/10 万人，女性 183/10 万人，死亡率分别为男性 167/10 万人， 女性 95/10 万人，处于全球各地区中部位置。

据 IARC 数据，2020 年我国肺癌新发病例最高，其次是 CRC(56 万)、CA(48 万)、 乳腺癌(42 万)、HC(41 万)，前十大癌症占新发癌症数的 78%；肺癌死亡人数遥 遥领先，约 71 万，占癌症死亡总数的 23.8%，其次是 HC(39 万)、CA(37 万)、 食管癌(30 万)、CRC(29 万)，前十大癌症约占癌症死亡总数的 83%。由于我国 人种、生活方式及经济发展等和发达国家不同，癌谱存在明显差异，HC、CA、 食管癌等预后较差的消化系统肿瘤高发，而欧美国家则是以甲状腺癌、乳腺癌和 前列腺癌等雨后较好的肿瘤为主，此外由于我国癌症早筛率低、临床诊治不规范、 新药可及性低等因素，预后较好的肿瘤如乳腺癌(82.0%)、甲状腺癌(84.3%)、前 列腺癌(66.4%)的 5 年生存率仍远低于美国等发达国家(90.9%、98%、99.5%)。

1.2 全球新型抗肿瘤药物大放异彩

癌症治疗包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、肿瘤免疫疗法、细胞疗法等， 手术治疗适用于部分恶性实体瘤，但无法应用于转移性恶性肿瘤，放化疗为更多 癌症适应症带来可及的疗法，但伴随着不可避免的副作用。靶向治疗药物能够抑 制癌症特定基因、蛋白质、或有助于癌症生长或生存的微环境等，从而抑制或阻 断肿瘤进展，较传统化疗药物安全性更高、副作用更少，癌症治疗已逐步由化疗 药物演变至分子靶向药物再至免疫治疗。

全球新型抗肿瘤药物大放异彩。靶向治疗通常分为抗体类药物以及小分子靶向 药，可作用于肿瘤细胞生长信号、肿瘤血管生成、肿瘤免疫逃逸等不同类别，免 疫治疗则是通过提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，进 而抑制肿瘤的生长，毒副作用小、疗效明显。2019 年全球 top20 抗肿瘤用药方 面，十余种为针对特定基因突变的靶向药物，默克的帕博利珠单抗以 110.8 亿美 元的销售规模位列首位。

1.3 群策群力，我国抗肿瘤新药市场蓬勃发展

医保对接，加速提升抗肿瘤新药可及性。医保谈判品种多为新上市且临床价值较 高、价格相对较高的创新药或独家品种。2016 年医保谈判仅纳入吉非替尼、埃克 替尼两款靶向药物，此后每年一轮谈判，在 2020 年医保谈判中，2017 年的谈判 抗癌药物除舒尼替尼、阿法替尼直接纳入乙类医保，其余续谈，并新增 17 种抗 癌药，均为治疗血液肿瘤和实体肿瘤所必需的临床价值高、创新性高、病人获益 高的药品。2020 上半年尽管在疫情的冲击下，公立医疗机构药品销售额为 5752 亿元，同比下降 13.9%，但医保谈判品种销售额同比增长 47.11%，逆势上涨， 比重由去年同期的 2.8%上升至 4.8%，以价换量患者用药渗透率快速提升。

国产靶向创新药物加速获批。据米内网数据，截止 1 月 20 日，我国按照新 1 类 获批生产且已上市的抗肿瘤新药有 16 个，除 4 个 PD-1 单抗外其余均为小分子药 物，近三年来靶向抗肿瘤药物加速获批。

叠加一级市场资本追捧及 IPO 注册制推行，企业新药研发动力持续激活。据药 智数据统计，2020 年 CDE 共受理 1 类创新药受理号 1240 个(其中报临床 1149 个，报生产 48 个)，获批准的 1096 个，创历史新高。2019 年 IND 新药数据显 示，抗肿瘤新药在化学创新药、生物创新药均占据绝对数量，我们认为这一趋势延续。

我国靶向抗肿瘤药物市场快速扩容。据米内网数据，2019 年，抗肿瘤药物在城 市公立医院肿瘤药物销售规模为 957 亿元(以下涉及单品或单类销售规模来源均 为城市公立医院)，同比增长 20.9%，2020 年上半年销售规模为 519 亿元，其中 以靶向药为主的蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体药物占据市场近 50%份额。

靶向抗肿瘤药物自 2014 年以来复合增速高达 33%，以替尼为代表的蛋白激酶抑 制剂在抗肿瘤化学药市场中的份额从 2017 年的 13.62%上涨至 2019 年的 21.22%，以单抗为代表的单克隆抗体也从 2017 年的 12.87%上涨至 2019 年的 18.93%，上涨势头明显。

截止 2 月 24 日，共计 23 个用于肿瘤治疗的单抗药物在国内上市(含类似物)，包 括 10 个进口单抗，以靶向 PD-1/L1、HER2、CD20、VEGF 为主。

2019 年，单抗类抗肿瘤药物销售规模为 171.83 亿元，自 2015 年以来复合增速 高达 32.95%，增速居抗癌药首位，2020 年上半年在疫情冲击下仍保持 48.68% 的增速水平，top20 靶向药物几乎占据市场 100%份额，其中前三大曲妥珠单抗、 利妥昔单抗以及贝伐珠单抗超过市场一半份额，集中度高。

小分子靶向药物方面，据米内网数据，截至 2021 年 1 月 20 日，我国已获批生产 的蛋白激酶抑制剂共计四十余个，其中按 1 类申报生产获批的国产蛋白激酶抑制 剂共计 14 个，靶点覆盖方面以 EGFR、ALK、BCR-ABL 等居多。2019 年在城 市公立医院市场规模为 185.48 亿元，自 2015 年以来复合增速高达 32.66%，居 抗癌药第一大类(21.50%)，2020年上半年在疫情冲击下仍保持44.97%的增速水 平，适应症以肺癌、CRC、血液癌、乳腺癌等大癌种为主，top20 靶向药物占据 市场的 93.65%。据 Frost & Sullivan 的预测，2023 年我国小分子靶向药市场将 达到 264.5 亿元。

此外，我国已有1款双抗体药物、2款ADC药物均通过优先审评审批通道获批上 市，新型抗癌药物体系持续丰富中。

2.EGFR：红海靶点，新一代 TKI 待出

表皮生长因子受体(EGFR)是表皮生长因子受体家族中的一员，位于第 7 号染色 体短臂上，EGFR 基因共计 28 个外显子，其中 19 外显子缺失突变和 21 外显子 L858R 点突变约占 EGFR 基因突变的 90%，激活后的 EGFR 可以磷酸化下游蛋 白 ， 调 控 细 胞 存 活 的 PI3K-AKT-mTOR 信 号 通 路 和 细 胞 增 殖 的 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路，EGFR 在许多上皮来源的肿瘤中过表达，如 NSCLC、乳腺癌、脑胶质瘤、头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、CA 等，其中肺癌最为 常见。

2.1 小分子：一二代 EGR-TKI 呈红海，三四代纷至沓来

NSCLC 约占 85%，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，我国大部分 NSCLC 患者的外 显子 19 或 21 常发生突变(分别占 45％和 40％)，高于美国和欧洲肺癌 EGFR 突 变率 (10%-15%)。

国内已经批准上市三代 EGFR-TKI，均被 NMPA 批准用于一线 EGFR 突变阳性 晚期 NSCLC 患者的治疗，二代 TKI(阿法替尼、达克替尼)相比于一代(吉非替 尼、厄洛替尼、埃克替尼)能不可逆的与 EGFR 突变蛋白结合，理论上抑制效果 更好、更持久，但一二代 TKI 最终会在 9-14 个月产生耐药，其中约 50%患者产 生 T790M 位点突变，三代奥希替尼能够有效作用于 EGFRm/EGFR T790M 突变 阳性形式的 EGFR，且对野生型 EGFR 的活性很低， 2020 年 3 月，豪森药业三 代阿美替尼获批上市，作为 T790M 突变经 EGFR-TKI 治疗失败的晚期 NSCLC 二线治疗药物，近日艾力斯三代伏美替尼已获批上市，贝达药业三代贝福替尼上 市申请获受理。

阿斯利康的甲磺酸奥希替尼于 2015 年 11 月获 FDA 批准，2017 年国内上市， 2019 年 8 月获批准用于 EGFR 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗，在一项与其他 EGFR-TKI 对照的针对首治 EGFR-NSCLC 的全球实验中，奥希替尼组与对照组 的中位无进展生存期(mPFS，主要疗效终点)分别为 18.9、10.2 个月，其中中国 队列 mPFS 分别是 17.8、9.8 个月，且对中枢神经系统转移患者(CNS)疗效更佳。

除达克替尼外，其余 6 大 EGFR-TKI 均已纳入医保，其中吉非替尼(250mg)为首 批集采品种，阿斯利康(4+7 及扩围中标价格为 54.7 元)、齐鲁制药(扩围 25.7 元)、正大天晴(扩围 45 元)中标，2020 年上半年城市公立医院销售规模(为 17.15 亿元，同比下降26.27，奥希替尼为我国第一大靶向抗癌药，2020年上半年销售 规模为 16.42 亿元，同比增长 98.62%。

截止 2 月 19 日，正大天晴、扬子江、创诺制药等的吉非替尼仿制药物已获批上 市，且有美大康华、重庆佳世腾、白云山等五家企业新分类注册报产中，厄洛替 尼、阿法替尼均已有品种以新注册分类上市。

除以上市EGFR-TKI外，艾森生物的艾维替尼和贝达药业的贝福替尼均处于上市 申请中，其均为三代 EGFR-TKI，作用于 EGFR T790M，益方生物、润新生 物、倍而达药业等适用于 NSCLC 的 EGFR-TKI 均处于临床 III 期，预计未来市场 竞争较为激烈。此外正大天晴的 TQB3804 尚处于 I 期，其为四代 EGFR-TKI，用 于三代耐药后的进一步治疗，约 15%的 EGFR 突变 NSCLC 患者在接受第三代 EGFR-TKI 治疗后发生 C797S 突变，疗效需进一步验证。

2.2 大分子：在研丰富，西妥昔单抗类似药即将喷涌

国内已获批上市的 EGFR 类单抗药物包括西妥昔单抗和尼妥珠单抗。

默克的西妥昔单抗为嵌合型 lgG1 单抗，与 EGFR 结合的亲和力约为其内源性配 体的 5-10 倍，还可以靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达 EGFR 的肿瘤 细胞(即抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，ADCC)，临床试验中疗效显著。

2018 年西妥昔单抗纳入医保谈判品种，报销范围为单用或与伊立替康联用于 EGFR 过表达的对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗，推 荐起始剂量为 400mg/m2，维持剂量为一周 250mg/m2，最新公布中标价格为 1295 元/100mg，与伊立替康联用初治转移性 CRC 患者至病情进展期(约 11.2 月)，用药金额约为24万元，用于伊立替康耐药后使用至病情进展期(约3.5月)， 用药金额约为 7.56 万元(医保报销范围)。2019 年城市公立医院销售规模达 11.99 亿元，同比增长 68.78%，2020 年医保续谈判成功，2020 年上半年销售规模约 8.30 亿元，受疫情影响下降 30.77%。

西妥昔单抗在我国专利保护于 2017 年 1 月到期，截止 2021 年 2 月 19 日，处于 临床 III 期、II 期的 EGFR 单抗类产品分别有 6、4 个，其中齐鲁制药、安进制 药、迈博太科、海正药业、安普泽、科伦药业进度领先，除海正药业外，其余均 用于转移性 CRC 的治疗，未来可能面临集采压力。

3.ALK/ROS1：阿来替尼疗效显著，潜在品种 压力较大

ALK 是一种间变性淋巴瘤激酶，约 5%NSCLC 患者存在 ALK 基因重排阳性，在 年轻、不吸烟且 EGFR 未突变的肺腺癌患者中表达率可达 25%-30%，病理类型 为含印戒细胞的粘液型或实性腺癌中，ALK 融合发生率达到 46.2%。

ALK 靶向药包括一代克唑替尼、二代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼以及三代 劳拉替尼等，2020CSCO 指南 I 级推荐阿来替尼(优先推荐)、克唑替尼用于 IV 期 ALK 融合 NSCLC 的一线治疗(1A 类证据)，阿来替尼、色瑞替尼可用于二线耐药 后疗法，此外克唑替尼也被一级推荐用于 IV 期ROS1 融合的NSCLC 一线治疗(1 类证据)。目前塞瑞替尼、克唑替尼、恩沙替尼、阿来替尼、阿来替尼均已在国 内上市，且均已被纳入医保谈判，三代劳拉替尼处于 III 期实验中。

阿来替尼的全球多中心三期临床试验 ALEX 研究显示的 PFS 可达 34.8 个月，相 比克唑替尼组(10.9 个月)提高了 3 倍，降低 57%疾病进展或死亡风险的同时具有 更有的安全性；劳拉替尼可有效对抗各类 ALK 继发的耐药基因突变，并且有较 强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度；贝达药业的恩沙替尼 同时能覆盖一、二代 ALK 抑制剂常见的耐药位点，全球多中心一线研究初步结 果显示，经 BIRC 评估恩沙替尼组 mPFS(ITT)为 25.8 个月，相比克唑替尼 12.7个月显著延长，同时具有较好的安全性。

阿来替尼凭借突出的临床疗效迅速放量，2020 年上半年实现 4.84 亿元的销售业 绩，远超去年全年 1.39 亿元，克唑替尼、塞瑞替尼均快速放量。

截止 2021年 2月 19日，多家企业的ALK/ROS类药物处于临床 III期、II期阶段， 其中齐鲁制药、正大天晴进度领先，均为与克唑替尼对照下治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC的头对头研究，由于已上市 ALK 抑制剂已表现出良好的mPFS，后续上 市品种将面临较大的市场竞争压力。

4.BRAF V600/MEK：达拉非尼+曲美替尼联用于黑色素瘤疗效显著

我国恶性黑色素瘤发病率约 0.6-1/10 万(澳大利亚超 50/10 万；美国约 30/10 万)， 除早期手术切除外，缺乏特效治疗，预后差，目前应用于晚期黑色素瘤的化疗药 物主要包括达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂/ 卡铂、福莫司 汀。我国黑色素瘤患者的 BRAF 突变率为 20%-25%、KIT 突变率约为 10%，目 前我国上市的针对黑色素瘤靶向药主要有达拉非尼、维罗非尼、曲美替尼。

2017 年 3 月，维莫非尼在国内上市，在一项针对初治 BRAF V600 突变阳性的 不可切除或转移性黑色素瘤患者的 III 期临床研究中，维莫非尼组相对于对照组 (达卡巴嗪组)，在 ORR(57%vs9%)、mOS(13.6vs 9.7)、mPFS(6.9vs1.6)具有显 著的临床获益。

曲美替尼靶向作用于 MEK1/2，通过对 MEK 蛋白的作用影响 Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路进而抑制细胞增殖，2013 年 5 月获 FDA 批准上市，2019 年 12 月我 国批准 BRAF 抑制剂达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼上市，联合用药有效率 超 60%。2020CSCO 指南中诊疗指南中将达拉非尼联合曲美替尼治疗转移或不 可切除 III/IV 期皮肤黑色素瘤方案由二级推荐升级为一级推荐，2020 版 NCCN 指南推荐达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗用于 RAS 野生/BRAF V600E 突变的 CRC 二线及二线以后治疗。

维莫非尼于 2018 年医保谈判成功，2019 年业绩飞速增长，2020 年上半年销售 规模为 1.44 亿元，同比增长 69.19%，2020 年医保续谈成功，有望再度加速放 量；达拉非尼需联合曲美替尼治疗 BRAFV600 突变阳性不可切除或转移性黑色 素瘤患者，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应，高昂的用药费用限制了该 类疗法的使用，2020 年上半年达拉非尼在城市公立医院销售规模仅约 21 万元， 达拉非尼与曲美替尼与 2020 年医保谈判成功，将加速该类疗法适用。

目 前 ， 我 国 临 床 用 于 黑 色 素 瘤 的 临 床 试 验 较 少 ，其中 百 济 神 州 的 Lifirafenib(BGB-283)是一款新型具有 RAF 单体和二聚体抑制活性的在研小分 子激酶抑制剂，已在临床前模型、携带 V600E 型 BRAF 突变及非 V600E 型 BRAF 突变癌症患者、NSCLC 患者和 KRAS 突变型子宫内膜癌患者中都展现 出抗肿瘤活性。

5.HER2：高表达于多种恶性肿瘤中，在研热门靶点

HER2 蛋白过度表达在多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、CA、胆囊癌、卵巢癌、CRC 等，其中约 15%-30%的乳腺癌及 7%-34%的 CA 肿瘤会出现 HER2 蛋白过度表 达，加速癌细胞的侵袭性扩散。

乳腺癌：乳腺癌女性最常见的恶性肿瘤之一，2020 年绝经期前后的妇女发病率较 高，仅 1-2%的乳腺患者是男性，现已知的乳腺癌易感基因包括 BRCA-1/2、 HER2、P53、PTEN 等，除 HER2 阳性率较高外，三阴乳腺癌的 TROP2 突变频 率超 90%。

2020CSCO 推荐(I 级)靶向 HER2 的抗体药物作为 HER2 阳性晚期晚期乳腺癌首 要治疗方法，曲妥珠单抗治疗失败后可使用吡咯替尼或阿帕替尼联合化疗疗法。 根据弗若斯特沙利文报告，2019 年我国 HER2 阳性乳腺癌患者约 8.58 万，预计 到 2024 年中国 HER2 阳性乳腺癌患者人数将达到 9.25 万，随后患者人数将以 1.0%的年复合增长率持续增长，并于 2030 年达到 9.81 万。

CA：CA 是我国最常见的恶性肿瘤之一，40-60岁多发，男女比例约为 2：1，未 经治疗 CA 患者平均寿命约 13 个月，对无法切除的晚期或转移性 CA 以及术后复 发患者采用细胞毒药物进行传统化疗的中位生存期仅约11 个月，我国转移性CA 患者的五年生存率约为 35.1%。CA 常见突变基因为 HER2、PIK3CA、EGFR、 KRAS，其中 HER2 扩增突变为 16%、热点突变为 3%，我国针对 CA 的靶向药 物研究众多，进入临床的仅限 HER2 抑制剂的一线治疗和抗 VEGFR 通路的二/ 三线治疗以及 PD-1 联合用药等(仅约 20%的转移性 CA患者可能受益于曲妥珠单抗联合化疗)。

5.1 大分子：曲妥珠单抗类似物竞争激烈，罗氏全系列覆盖

国内获批的 HER2 大分子靶向药包括罗氏的曲妥珠单抗(类似物已上市)、帕妥珠 单抗、恩美曲妥珠单抗以及三生国健的伊尼妥单抗。2020CSCO 乳腺癌诊疗指南 中推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗为 HER2 阳性乳腺癌术前治疗、早期术后 辅助、晚期复发转移的一线治疗方案(I 级推荐)以及晚期转移性 CA 一线治疗方案 (I 级推荐)，2020 版 NCCN 指南推荐曲妥珠单抗+ 帕妥珠单抗或曲妥珠单抗+ 拉帕替尼在 HER2 扩增的晚期 CRC 三线治疗。

罗氏曲妥珠单抗是首个以 HER2 为靶点的人源化抗体药物，1998 年 9 月获 FDA 批准，2002 年 9 月进入我国。2018 年 2 月罗氏的帕妥珠单抗在国内获批上市， 在探讨曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗针对转移性 HER2 阳性乳腺癌一线治疗的 试验中(CLEOPATRA 研究)，mPFS 为 18.7 个月，对照组(曲妥珠单抗+化疗)为 12.4 个月。

HER2 阳性乳腺癌整体预后较差，使用曲妥珠单抗 10 年后仍有 25%HER2 阳性 早期乳腺癌患者会复发转移，新辅助治疗使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗 后，仍有约 40-60%的患者未达到 pCR(病理完全缓解)，其 5 年内复发风险高于 pCR 的患者，少数风险甚至接近 80%。2020 年 1 月，罗氏抗体药物偶联物恩美 曲妥珠单抗国内获批上市，至此罗氏已建立针对 HER2 阳性乳腺癌从最初的新辅 助治疗、术后的辅助治疗、以及晚期一线治疗全程的抗 HER2 治疗体系。

1)曲妥珠单抗：2017 年 7 月曲妥珠单抗纳入医保，谈判价格为 7600 元/440mg， 降幅达 67%，2019 年医保谈判降价续约，治疗方案为每 3 周一次 6mg/kg(首次 剂量 8mg/kg)，假设患者平均体重在 60Kg，对于乳腺癌患者年用药金额约 10 万 元，CA 患者平均治疗费用约 6.5 万元，2019 年，曲妥珠单抗在城市公立医院销 售规模达 52.22 亿元，同比增长 38.22%；

2)帕妥珠单抗：推荐起始剂量为 840 mg，此后每 3 周给药一次，给药剂量为 420 mg，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，2019 年 12 月江苏中标价为 18800 元/14ml：420mg，年用药金额约为 34 万元，2019 年医保谈判后进一步 降价，2020 年上半年帕妥珠单抗在城市公立医院销售规模达 56，747 万元，相 比于 2019 年全年的 5714 万元爆发式增长。

3)恩美曲妥珠：最新已公布中标价为 27633 元/160mg，19282 元/100mg，推荐 剂量为 3.6 mg/kg，每 3 周一次(21 天为一个周期)。2020 年上半年恩美曲妥 珠单抗在城市公立医院销售规模达 373 万元。

2020 年 6 月 19 日，我国首个自主研发的创新抗 HER2 单抗药物——三生国健伊 尼妥单抗获批上市，适用于与长春瑞滨联合治疗已接受过 1 个或多个化疗方案的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，与曲妥珠单抗相比，伊尼妥单抗具有相同的 2 个 Fab 段，各 214 个氨基酸，但是对 Fc 段进行了氨基酸修饰，同时进行了生产工 艺优化，经 Fc 段修饰后的伊尼妥单抗 ADCC 效应比曲妥珠单抗提高大约 11.1%， 在伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的 III 期研 究中使患者的无进展生存期显著延长，进展风险显著降低。伊尼妥单抗 50mg/支 的零售价为 1530 元/支，用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌推荐剂量为首次剂 量 8mg/kg，后续 6mg/kg，目前援助方案为 3+3，至无进展生存期用药金额约为 15 万。

我国HER2单抗类在研药物方面，除复宏汉霖的曲妥珠单抗类似物已获批上市， 嘉和生物药业、安科生物、齐鲁制药、浙江海正、正大天晴、华兰生物、上海所 等多家企业处于临床三期，罗氏的曲妥珠单抗/帕妥珠单抗双抗药物也处于 III 期 临床，复宏汉霖、恒瑞医药的帕妥珠已开展临床 I 期试验。(双抗类药物详见章节 9)

5.2 小分子：吡咯替尼疗效优于拉帕替尼，适应症快速拓展中

国内获批的 HER2 类小分子靶向药包括拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼，2007 年 3 月 GSK 的拉帕替尼获 FDA 批准上市，2013 年 1 月国内上市，显著延长乳 腺癌患者的无进展生存期，2018 年 8 月恒瑞医药吡咯替尼获批上市。

在恒瑞医药的吡咯替尼与拉帕替尼的对照实验中，无论患者是否接受过曲妥珠单 抗治疗，吡咯替尼组均显示出较优的临床效益，此外吡咯替尼用于治疗 NSCLC，HER2阳性(和早期)乳腺癌的试验已进行到临床III期，用于HER2阳性 晚期/转移性 NSCLC 试验处于 II 期临床，2020 年 9 月，江苏恒瑞医药与韩国 HLB-LS 公司达成协议，HLB-LS 将获得吡咯替尼在韩国的独家临床开发、注册 和市场销售的权利以及生产选择权(不含原料药生产权利)。

吡咯替尼于2018年上市，2019年医保谈判后价格降至254.29元/80mg、355.71 元/160mg，推荐剂量为 400mg/日，21 天为一个周期，一个周期费用约为 2 万 元，治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应，在患者援助项目 下(160mg：8+8；80mg：30+30)，吡咯替尼年治疗费用约为 16-22 万元。2019 年吡咯替尼在城市公立医院销售规模为 5.38 亿元，2020 年上半年为 4.35 亿元， 持续放量中。

目前国内 HER2 小分子靶向药物潜在在研较少，在 HER2 阳性晚期/转移性乳腺 癌方面进度较快的有齐鲁制药的赛拉替尼，处于 II 期临床。

6.Parp 抑制剂：BRCA 突变下的有效治疗机制

约 10%-15%的卵巢癌患者与遗传性 BRCA 突变相关，卵巢癌早期无症状，超 60%的卵巢癌患者在确诊时已为晚期，2 年复发率 75%，5 年生存率不到 40%， PARP 抑制剂可有效延缓卵巢癌的复发时间，提升患者的总生存期。

PARP 抑制剂是一种靶向聚 ADP 核糖聚合酶的癌症疗法，通过与 PARP1/2 催化 位点结合导致 PARP 蛋白无法从 DNA 损伤位点上脱落进而导致 DNA 复制叉停 滞，需激发包括 BRCA1/2 等“类 BRCA”蛋白的同源重复修复功能(HRR)进行修 复，当类 BRCA 蛋白受损会导致 HRR 功能失常进而引发导致细胞死亡从而杀灭 肿瘤细胞，具有 BRCA 突变的肿瘤细胞对 PARP 抑制剂敏感度是携带野生型 BRCA 基因的肿瘤细胞的 1000 倍。

目前全球共有 5 款 PARP 抑制剂获批上市，分别为奥拉帕利(阿斯利康，2014 年)、 芦卡帕利(Clovis Oncology，2016 年)、尼拉帕利(Tesaro/再鼎医药，2017 年/2019 年)、他拉唑帕利(辉瑞，2018 年)以及氟唑帕利(恒瑞医药/豪森，2020 年)，其中 奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利已在我国上市。

1）阿斯利康的奥拉帕利于 2014 年 12 月获 FDA 批准，为全球首个获批的 PARP 抑制剂，适应症已扩大至乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、胰腺癌等， 2018 年全球销售额达到 6.47 亿美元，2018 年 8 月奥拉帕利国内上市，用于卵巢 癌靶向治疗。在一项针对接受过两次或以上铂治疗后的 PSR 卵巢癌症患者中， 奥拉帕利对 BRCA1/2 突变卵巢癌患者中获益最大，在 BRCA1/2 野生型患者中 获益不明显。

2）2016 年 12 月 FDA 批准芦卡帕利上市，用于单药治疗既往接受过两种以上化 疗的BRCA 突变晚期卵巢癌，在一项针对接受 2种及以上铂类化疗后复发的带有 BRCA 突变的晚期卵巢癌患者的 II 期试验中，ORR 为 53.8%，CR、PR 分贝为 9.4%、45.3%，中位 DOR 为 9.2 个月，对铂化疗药敏感、耐药、无效的患者 ORR 分别为 65.8%、25.0%、0%。

3）2017 年 3 月，TESARO 的尼拉帕尼获 FDA 批准上市，用于铂敏感的复发性 上皮性卵巢癌在含铂化疗达到 CR/PR 后的维持治疗(无论是否 BRCA 突变)，随 后拓展至输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗。2016 年再鼎医药获得尼拉帕利在 中国大陆、香港和澳门开发和推广的独家许可，2018年10月在香港获批，2019 年 12 月获国家药监局批准， 2020 年 12 月纳入国家医保，用于铂敏感的复发性 上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到 CR/PR 的维 持治疗。

4）2018 年 10 月 FDA 批准辉瑞的他拉唑帕尼上市，用于 BRCA 突变、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，在 III 期临床试验中，实验组的 Mpfs、ORR显著优于对照化疗组(8.6vs5.6，62.6%vs27.2%)。

5）2020 年 12 月，恒瑞医药和豪森开发的氟唑帕利通过优先审评审批程序上市， 用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系 BRCA 突变(gBRCAm)的铂敏感复发性 卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗，其独特的药理结构优化设计使其 在人体内不易代谢从而保持长期稳定性，因此具备最优的 PARP 抑制剂潜力，氟唑帕利治疗卵巢癌患者的有效率高达 69.9%，可延长患者的无进展生存长达 12 个月，是国内目前唯一一个以 Ib 期研究获批的抗肿瘤药物。2021 年 1 月，本品 用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌在含铂化疗 CR/PR 后的维持治疗已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入优先审评，氟唑帕利的 多适应症拓展也在进行中。

奥拉帕利 2019 年纳入医保谈判，价格为 442.68 元；尼拉帕利纳入 2020 年医保 谈判，由于其生物利用度高(73%)且在人体半衰期长(36h)，只需日服一次，且卵 巢癌患者不需 BRCA 基因检测，依从性、便利性更高，2020 年上半年销售规模 为 1599 万元。

目前，国内百济神州针对 PARP 的 Pamiparib(帕米帕利)进度最快，处于上市申 报阶段，该药用于治疗既往接受过至少两线化疗、携有致病或疑似致病的胚系 BRCA 突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，临床前模型显示其 具有穿透血脑屏障和 PARP-DNA 复合物捕捉等药理学特性。

7.VEGF：贝伐珠单抗类似物竞争激烈，面临集采压力

血管内皮生长因子(VEGF)是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有 促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等 作用，包括 VEGF-A/B/C/D 和胎盘生长因子(PGF)，为实体肿瘤提供氧和营养供 给并作为侵袭和转移的途径，与 VEGF 特异性结合的高亲和力受体称为血管内皮 生长因子受体(VEGFR)，包括 1/2/3 三类，VEGFR-1/2 主要分布在肿瘤血管内皮 表面，调节肿瘤血管的生成，VEGFR-3 主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋 巴管的生成，目前针对 VEFG 的药物分为 VEGF 配体和 VEGFR 类药物两类。

目前针对VEFG配体的药物包括贝伐单抗、雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普等， 其中雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普主要用于眼底疾病。

罗氏贝伐珠单抗于 2004 年 2 月获 FDA 批准上市，2010 年 2 月在我国上市，联 合化疗用于转移性 CRC、一线治疗不可切除的晚期/转移性/复发性 NSCLC 以及 胶质母细胞瘤，具有显著的临床疗效。

贝伐珠单抗及其类似物竞争已呈现白热化，其在我国的抗体序列专利于 2018 年失效，齐鲁制药、信达生物的贝伐珠单抗类似物相继获批，此外东曜药业、贝达 药业、山东绿叶制药、复宏汉霖、苏州盛迪亚、百奥泰六家公司的贝伐珠单抗生 物类似药已递交上市申请，正大天晴、华兰基因、嘉和生物、上海所、奥赛康、 神州细胞等十家企业处于 III 期临床，首攻适应症为 NSCLC、CRC、HC 等大癌 症，竞争激烈，面临集采压力。

2017 年罗氏贝伐珠单抗产品被纳入医保乙类，价格由 5253 元将至 1998 元 (100mg/瓶)，2019 年医保谈判续约，据最新公开罗氏中标价为 1934.26 元/100mg，齐鲁制药的贝伐珠单抗注射液在多省份的中标价格为 1198 元 /100mg，信达生物为 1188 元/100mg。贝伐珠单抗用于治疗转移性 CRC 推荐联 合化疗，推荐 5mg/kg/q2w，用于晚期/转移性/复发 NSCLC，推荐剂量 15mg/kg/q3w。2020 上半年，贝伐珠单抗销售规模为 17.17 亿元，同比增长 20.90%，其中齐鲁制药销售规模为 3.52 亿元，占据 20.49%的市场。

应用于肿瘤领域的VEGF类靶向药物除贝伐珠单抗类似物外，进度最快的为阿斯 利康的凡他尼布，适用于晚期/转移性甲状腺癌的试验处于 III 期临床，中山康方 靶向 VEGF 和 PD-1 的双抗类药物 AK112 处于 II 期临床阶段

8.VEGFR：多靶点抑制剂，多点开花

8.1 概览

国内上市的针对 VEFGR 的靶向药物包括帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德 他尼、阿昔替尼等。

除以上已获批上市的VEFG类靶向药外，江苏豪森药业的卡博替尼、再鼎医药的 瑞普替尼、泽璟生物的多纳非尼以及礼来的雷莫芦单抗均处于上市申请中，再鼎 医药(上海)用于 HCC 的布立尼布处于 III 期临床，百济神州、长春金赛药业、成 都康弘等适用于晚期/转移性 CA、胃食管交界处癌等癌种的新药处于 II 期临床， 逐步步入收获期。

8.2 阿帕替尼：获批于三线 CA，多种适应症拓展进行中

2014 年 12 月，恒瑞医药主要靶向 VEGFR-2 的阿帕替尼片获批上市，用于治疗 既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患 者，是全球第一个在晚期 CA 被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，降 低晚期 CA 患者(3L)30%的死亡风险，同靶点的雷莫芦单抗(礼来)正处于国内上市 申请阶段，具体疗效还需要头对头试验进一步验证。2021 年 1 月 8 日，阿帕替 尼获批准用于晚期 HCC二线用药，针对无法/不愿意手术的中晚期HC 患者(II期) 临床试验结果可与索拉非尼 II 期结果媲美(两者 mTTP 基本相同)，阿帕替尼 mOS 具有一定的优势。

阿帕替尼纳入 2017 年医保目录，价格为 136 元/120mg，2019 年医保谈判续 谈，最新中标价为 115 元/250mg，临床推荐剂量为 850mg/日，用药费用约为 3万元。2020 上半年阿帕替尼销售规模为 10.19 亿元，同比增长 6.23%。

恒瑞医药正在进行有关阿帕替尼单药或者联合用药的多项适应症拓展，其中 CA、HC、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌及原发性 腹膜癌等庞大的候选适应症处于临床III期，具有庞大的想象空间。2019年CSCO 公布了阿帕替尼在 CA、肺癌等领域的研究成果，在 CA 领域，卡瑞利珠单抗联 合 CAPOX 方案研究初显成效，ORR 达 58.7%，DCR 达 78.3%，且安全性良 好；在肺癌领域，阿帕替尼单药治疗广泛期 SCLC，ORR 达 19.35%，DCR 达 83.87%、PFS 达 6.18m，为广泛期的患者二线治疗提供了新选择，

8.3 呋喹替尼：mCRC3L 疗法，2020 销售规模约 2.2 亿

呋喹替尼于 2018 年 9 月国内批准上市，作用靶点为 VEGFR1/2/3，适用于既往 接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适 合接受抗 VEGF、EGFR 治疗(RAS 野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者(3L)。 目前呋喹替尼适用于晚期/转移性 CA、晚期/转移性胃食管交界处癌、非鳞状 NSCLC 的临床试验均处于 III 期临床，获批后加速品类放量。

呋喹替尼 2019 年医保谈判成功，价格降至 378 元/5mg、94.5 元/1mg，推荐剂 量为 5mg/日，服药 3 周停药 1 周(4 周为一个治疗周期)，据和黄医药业绩公告显 示，2020 年呋喹替尼销售规模约为 2.2 亿，相同比增长 91%。
8.4 安罗替尼：填补国内肺癌患者两种系统化疗后无标准 治疗市场

正大天晴多靶点药物安罗替尼 2018 年 5 月国内获批上市，可作用于 VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFR α/β、c-Kit、Ret 等多靶点，适用于不可切除的 局部晚期/转移性甲状腺髓样癌、SCLC(3L)、NSCLC(3L，EGFR-TKI/ALK-TKI 和至少两种化疗)、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环 类治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者，填补了接受过两种系统化疗 后无标准治疗的市场，其在局部晚期/转移性 NSCLCIII 期临床试验中，安罗替尼 组 mOS 显著延长(9.46 月)。

安罗替尼纳入 2018 年医保谈判，2020 年续谈成功，价格为 306.88 元/12mg， 推荐剂量为每日 1 次 12 mg，服药 2 周停 1 周(一疗程)直至疾病进展或出现不可 耐受的不良反应。2019 年安罗替尼销售超 20 亿元，2020 年上半年为 12.26 亿 元，同比增长 55.46%。

此外，安罗替尼用于晚期/转移性 RCC，胃食管交界处癌，鳞状 NSCLC，胃腺 癌，晚期/转移性 SCLC，晚期/转移性 HCC 等多种癌症临床试验正在开展当中。

8.5 神经内分泌瘤：索凡替尼率填补国内 nPnet 治疗， Pnet 适应症审批中

神经内分泌瘤(Net)通常分为胰腺 Net(Pnet)和非 Pnet(nPnet)，其中 Pnet 约占新 发病例的 1%-3%，60%-70%的 Pnet 患者确诊时已经发生了转移，早期诊断率低。据 Frost & Sullivan 估计，2018 年美国 Net 新发病例 1.9 万例，我国约新发 6.76 万例，按我国发病率与流行率比例估算，共有约 30 万例 Net 患者，其中约 80%为 Npnen，目前国内获批的靶向药物有舒尼替尼、索凡替尼、依维莫司。

2020 年 12 月和黄医药的索凡替尼胶囊获批上市，用于治疗晚期 nPnet，这是和 黄医药于我国获批的第二款肿瘤药物。索凡替尼可通过 VEGFR 和 FGFR 阻断肿 瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子-1 受体(CSF-1R)调节肿瘤相关巨噬细胞， 具有抗血管生成和免疫调节双重活性，2020 年 9 月用于治疗晚期 Pnet 的新药上 市申请已获受理，2020年12月已向FDA滚动提交用于治疗胰腺和nPnet(NETs) 的新药上市申请的第一部分，计划于 2021 年上半年完成新药上市申请提，此 外和黄医药已经与君实生物、百济神州、信达生物等中国创新药企的肿瘤免疫 PD-1 抗体开展联合用药研究，以期扩大索凡替尼的适应证。2020 年 1 月 16 日，索凡替尼完成河南首单销售，价格为 101 元/50mg，推荐剂 量为每日一次 300mg(6 粒)，连续服药(4 周为一个治疗周期)，一个疗程价格为 1.69 万元，低保患者可获得最多 12 周期的治疗援助，且对于非低保患者有援助 计划(2周期+2周期)，PNEN、nPNEN患者年用药费用分别约为 10、7万元，其 上市后两个月取得未审计的销售收入约 3191 万元，如果纳入医保将有助于快速 放量。

8.6 肝癌：我国肝癌 mOS 仅约 1 年，亟需突破性新药

我国肝癌(HC)高发，预后差，五年生存率低于 15%。HC 是我国特有的高发癌种，2019 年新发病例数达 36.94 万例，约占全球 HC 病例的 47.5%，中华预防医学 会统计，其新发病例数在过去 20 年中增长了 2 倍，80%以上患者有乙肝感染病 史，我国现有近 1 亿的乙肝病毒携带者。目前我国治疗早期 HC 的方法有切除手 术、放疗、消融、放射免疫疗法等，晚期 HCC 治疗方法主要包括小分子靶向疗 法、检查点抑制剂及化疗，57%患者首诊已是晚期或终末期，仅可以从化疗与分 子靶向药疗法中获益，且由于 HCC 对化疗相对不敏感，因此靶向药意义重大。

2020CSCO 指南中，对于晚期 HC 患者但肝功能稍好的患者，I 级推荐索拉非尼、 仑伐替尼、多纳非尼等靶向药物治疗。

1）索拉非尼：在针对晚期 HC 患者的 III 期临床试验中，索拉非尼组的 mOS 为 10.7 个月，比未接受治疗的患者多 2.8 个月。

2）仑伐替尼：在与索拉非尼针对晚期 HCC 患者的头对头Ⅲ期临床研究中，仑伐 替尼组 mOS 较索拉非尼组有延长趋势(13.6vs.12.3)；在 mPFS、mTTP、ORR 均显著改善，中国患者仑伐替尼组数据更佳，2018 年欧洲 EMEA、美国 FDA 和 中国 NMPA 已相继批准了仑伐替尼一线治疗不可切除 HCC 的适应证。

3）瑞戈非尼(拜万戈)：2017 年 4 月、12 月分别被 FDA 和 NMPA 批准用于索 拉非尼治疗失败的晚期 HCC 二线治疗，作为晚期 HCC 患者的二线治疗依然能 带来明显的生存获益，目前瑞戈非尼已经进入医保，价格为 5488 元每盒(7 天)。

4）多纳非尼：泽璟制药的多纳非尼是索拉非尼分子上的一个甲基取代为三氘代 甲基而形成的全新的专利药物，与索拉非尼相比明显具有更优异的药代动力学和 药效学性能。在针对不可手术或转移性HCC 患者II/ III临床床试验中，多纳非尼 组与索拉非尼组的 mOS 为 12.1、10.3 月，mPFS 为 3.7、3.6 月，ORR 为 4.6%、2.7%，且多纳非尼组各级不良反应均显著低于索拉非尼组，目前多纳非 尼已国家药监局药审中心纳入拟优先审评审批品种公示名单。

2008 年索拉非尼在我国获批上市，2017 年纳入医保谈判，2019 年续谈，2020 年上半年销售规模为 6.34 亿元，目前索拉非尼(200mg)已被纳入第四批集采，重 庆药友(26.6 元)、山香药业(24.48 元)中标，价格降幅均超 70%；瑞戈非尼纳入 2018 年医保，2020 年续谈，2020 年 9 月最新可见中标为 196 元/40mg，疗效优 于索拉非尼，2020 年上半年销售规模为 3.22 亿元，同比增长 104.90%；仑伐替 尼纳入 2020 年医保谈判，2020 上半年销售规模为 1.56 亿元，同比增长 73.75%。

我国治疗 HC 的方法疗效有限，中位无进展生存期不足 10 个月，中位总生存期 仅约一年，亟需更有效的新型的治疗方案。据弗若斯特沙利文数据，2018 年我国 晚期 HCC 一线小分子靶向药市场为 8.1 亿元，可惠及人口渗透率为 4.6%，美国 为 23.3%，据 Frost & Sullivan 数据，随着市场教育推进、患者支付能力提高、 医保对接、新药上市等，预计我国 2030 年渗透率将提升至 43.2%，整体市场规 模将达到 160 亿元。(不考虑索拉非尼纳入集采导致降价与渗透率提升相互作用， 预计将导致晚期 HC 一线靶向药物存量市场降低 10%左右)。

8.7 肾癌：一二线靶向药均已医保谈判成功

2020CSCO 推荐对于转移性或不可切除性透明细胞型 RCC，一线推荐舒尼替 尼、培唑帕尼、索拉非尼等小分子靶向药物，阿昔替尼可用于 TKI 失败后的二线 疗法，此外帕博利珠单抗适用于一线高危 RCC 以及二线治疗。

全球已批准了十几药物用于转移性 RC 的治疗，包括抗 VEGF/VEGFR 途径(索 拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼、仑伐替 尼)、抑制 mTOR 途径(依维莫司和替西罗莫司)和免疫检查点抑制剂(纳武利尤单 抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、帕博利珠单抗+阿昔替尼)，目前我国批准上市的 用于转移性 RC 的靶向药物包括索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、依维莫司和阿 昔替尼。

舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼均于2018年医保谈判成功，2020年续谈，其中 舒尼替尼 2020 年直接纳入乙类医保。2020 上半年舒尼替尼销售规模为 2.15 亿 元，同比增长 37.08%，辉瑞 2020 年中标价为 155 元/12.5mg，用于胃肠间质瘤 和晚期 RCC 的推荐剂量是 50 mg，每日一次，服药 4 周停 2 周，对于 Pnet，37.5 mg/日/次，目前已有石药欧意和豪森药业获批上市，石药欧意最新中标价 格为 107 元/12.5mg，仿制药的上市有助于用药渗透率的提高；培唑帕尼 2020 年续谈价格为 160 元/200mg，272 元/400mg，2020 上半年销售规模为 1.64 亿 元，同比增长 186.11%；阿昔替尼最新中标价为 207 元/5mg，2020 上半年销售 规模为 1.12 亿元，同比增长 208.68%。

9.ADCs：在研管线以靶向 HER2 为主，行业热情高涨，潜在空间广阔

抗体药物偶联物(ADC)是通过化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗 上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，旨在靶向杀死肿瘤细胞 的同时使健康细胞免遭伤害。通过抗体和靶蛋白(抗原)之间的生化反应触发了肿 瘤细胞内的信号后肿瘤细胞吸收或内化抗体及所连接的细胞毒素，细胞毒素进入 肿瘤细胞后释放并杀死癌症。ADC 药物包括抗体、连接子、细胞毒素三部分， 靶向在肿瘤细胞特异性表达或高表达抗原的抗体、稳定性又可在特定部位释放 的连接子、高毒性活性和低免疫的细胞毒素的选择是 ADC 药物有效且稳定低毒 的关键。

目前ADC药物已进展至第三代，第三代ADC可实现定向偶联，产生药物抗体比 (DAR)均一的 ADC，一般每个抗体上结合 2-4 个毒性化合物的治疗窗最大，过低 则抗体携带效率较低，过高机体易将其识别为异物从而快速清除，同时 ADC 药 物为不同 DAR 的混合物，不同 DAR 的异质性将导致毒性的不确定，甚至存在未 结合值的细胞毒药物，造成脱靶毒性。第三代 ADC 药物利用小分子药物与单抗 的位点实现特定位置偶联，降低药物毒性，减少未结合的抗体，提高药物的稳定 性和药代动力学效率。目前定点偶联技术主要应用的技术有 Thiomab 技术、引 入非天然氨基酸、半胱氨酸突变、硒代半胱氨酸、酶催化法等。 截止 2020 年底，FDA 已批准 10 个 ADC 药物上市，2019 年来获批加速(6 个)， 其中武田靶向 CD30 的维布妥昔单抗(Adcetris)和罗氏靶向 HER2 的恩美曲妥珠 单抗(Kadcyla)表现亮眼，2019 年销售额分别为 10.81、15.72 亿美元。

目前不可切割 linker(如 MCC、MC)的 ADCS 多在血液肿瘤上疗效显著，对于可 裂解 linker，细胞毒素切割后可以穿透细胞膜进入旁边癌细胞，发挥旁观者杀伤 效应，可更好的作用于实体瘤，也是目前研发的热点。

我国已获批上市了两款 ADC 药物，武田的维布妥昔单抗和罗氏的恩美曲妥珠单抗分别于 2020 年 5 月、1 月在我国获批上市，1)恩美曲妥珠单抗获批用于受了 紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性 早期乳腺癌患者的辅助治疗，恩美曲妥珠单抗是将曲妥珠单抗与抑制微管聚集的 化疗药物美登素通过硫醚连接子连接成的稳定的抗体偶联药物，适用于接受了紫 杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2 阳性早 期乳腺癌患者的辅助治疗，KATHERINE 研究显示，恩美曲妥珠单抗组患者辅助 治疗后 3 年内，无侵袭性癌生存率(iDFS)达到 88.3%，曲妥珠单抗单药组为 77%，复发或死亡风险降低 50%，填补了我国新辅助治疗后 non-pCR HER2 阳 性乳腺癌患者的治疗空白；2)维布妥昔单抗获批用于治疗复发性或难治性系统性 间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)或 CD30 阳性霍奇金淋巴瘤患者。

除已获批上市的两款进口 ADC 药物外，进展最快的国产 ADC 为荣昌生物靶向 HER2 的纬迪西妥单抗，处于上市申请中，用于三线治疗局部晚期或转移性胃癌 (CA)(包括胃食管结合部腺癌)，截至 2020 年 6 月 22 日，在针对 127 名曾接受过 二线化疗治疗的 HER2 过表达(IHC 2+或IHC 3+)CA或 GEJ 癌症患者的II期注 册性临床试验中，ORR 为 24.4%，mPFS 为 4.1 个月，mOS 为 7.6 个月，此 外 FDA 于 2020 年 9 月已授予纬迪西妥单抗突破性疗法认定，适应症为 HER2 表达的(IHC 2+或 IHC 3+)局部晚期或转移性尿路上皮癌二线治疗，公司计划 2021 年在美国启动纬迪西妥单抗治疗 CA 和尿路上皮癌患者的临床研究。

我国目前在研 ADC 药物的靶点较为集中，处于临床阶段的药物主要涉及靶点为 HER2，其他靶点包括 c-Met、EGFR、Trop 2、CD 20，其中浙江医药与 Ambrx 联合开发靶向 HER2 的 ADC 药物 ARX788 处于 III 期临床，拟用于 HER2 阳性乳 腺癌，利用非天然氨基酸插入蛋白质，pAF 通过肟键偶联毒素 AS269，实现毒 素在单抗分子上的精确偶联，DAR 为 2(恩美曲妥珠单抗偶联率覆盖 0-8，平均 DAR 为 3.5)，且肟键极其稳定，体内代谢产物仅有 pAF-AS269，而无游离毒素AS269，疗效稳定、安全性好。 在针对 51 例至少一次 ARX788 的中国女性患者 实验中，最佳响应为部分缓解(PR)19 例，稳定(SD)为 25 例，疾病控制率为 91.7％(44/48)，疗效随剂量增加而提高，其中 1.3mg/kg 剂量组总缓解率(ORR) 达到 56% (9/16)，后续 实验中 随着剂 量递增 ORR 提 升， 1.5mg/kg 组 ORR68.4%，DCR100%，无 DLT 发生，既往经 TKI 治疗患者 ORR 为 44.7%， 潜力巨大。

百奥泰两款 ADC 药物 BAT8001、BAT8003 处于临床 III 期、I 期，分别靶向 HER2、TROP2，其中 BAT8001 为第二代 ADC 药物，BAT8003 为采用定点偶 联技术的三代 ADC 药物，此外 BAT8003 采用不可剪切式连接子保证了体内循 环安全性，体内药效学显示 BAT8003 在三阴性乳腺癌和 CA 移植瘤模型中在 5mg/kg 或以上剂量下均能显著地抑制肿瘤的生长，且安全性良好。

据弗若斯特沙利文分析，预计 2020 年我国用于 HER2 阳性乳腺癌的 ADCs 市场 规模为 260 万美元，2020-2024 年的复合年增长率为 207.4%，预计 2030 年将 达到 4149 万美元。

10.重点企业分析（详见报告原文）

……

风险提示：药物研发失败风险，集采降价超预期，赛道踩踏风险，产品推广不 达预期。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）

精选报告来源：【未来智库官网】。